DECOUVERTE A L'IGBMC CONCERNANT LES FORMES DE LA DYSTROPHIE MYOTONIQUE

25 mai 2018

La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette maladie d’origine génétique souffrent d’une atrophie progressive des muscles squelettiques, de troubles cardiaques et de problèmes cognitifs. L'équipe de Nicolas Charlet-Berguerand (Unité 1258 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire) lève le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des différences de sévérité entre les formes de la dystrophie myotonique. L'étude est parue le 22 mai dans Nature Communications.

Une différence subtile de mode de séquestration de la protéine MBNL1 pourrait expliquer les variations symptomatiques entre les formes 1 et 2 de la dystrophie myotonique.

La dystrophie myotonique, maladie génétique rare touchant les muscles, est connue sous deux formes, dont la première présente une sévérité symptomatique plus importante. Pour chaque type, la répétition d’une séquence microsatellite à l’intérieur d’un gène spécifique est en cause, créant des agrégats d’ARNs toxiques. Pour autant, les différences de sévérité entre les formes 1 et 2 de dystrophie myotonique restaient obscures. Dans une étude publiée le 22 mai 2018 dans la revue Nature Communications, l’équipe de Nicolas Charlet-Berguerand de l’IGBMC, en collaboration avec des équipes internationales de recherche et de médecine, lèvent le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des différences de sévérité entre les formes de cette maladie.

La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette maladie d’origine génétique souffrent d’une atrophie progressive des muscles squelettiques, de troubles cardiaques et de problèmes cognitifs. Il s’agit d’une maladie invalidante pour laquelle il n’existe aucun traitement. On connait deux formes de cette maladie, la dystrophie myotonique de type 1 (DM1) et la dystrophie myotonique de type 2 (DM2), cette dernière étant beaucoup moins sévère pour des raisons jusqu’ici inexpliquées.

Dans cette étude, l’équipe du Dr. Nicolas Charlet-Berguerand a observé l’implication d’une autre protéine, rbFOX1, qui lie spécifiquement les motifs ARN CCUG (associés à la  dystrophie myotonique de type 2), mais ne reconnaît pas les motifs ARN CUG (associés au type 1). De plus, les chercheurs ont montré que la protéine rbFOX1 entrait en compétition avec la protéine MBNL1 pour lier les ARN CCUG. L’arrivée de rbFOX1 délivre alors une partie des protéines MBNL1 séquestrées par les amas d’ARN CCUG toxiques. La libération de MBNL1 conduit ainsi à un meilleur fonctionnement des cellules musculaires, ce qui pourrait in fine expliquer la moindre sévérité de la dystrophie myotonique de type 2. En outre, il a été démontré que rbFOX1 est lié mais non séquestré par les ARN CCUG, il reste donc disponible pour assurer ses fonctions.

Cette découverte, réalisée sur des modèles cellulaires et animaux (drosophile), confirme le concept établi de la séquestration de MBNL1 comme cause principale des dérèglements cellulaires en jeu dans la dystrophie myotonique, ce qui permettrait d’ouvrir la voie à des recherches thérapeutiques ciblant ce mécanisme.

Cette étude a été financée par l’European research council (ERC), l’Inserm, l‘ANR, l’AFM et le LabEx-INRT.

Consulter l’information sur le site de l’IGBMC

Source
Chantal Sellier et coll. rbFOX1/MBNL1 competition for CCUG RNA repeats binding contributes to myotonic dystrophy type 1/type 2 differences - Nature Communications, édition en ligne du 22 mai 2018.

 

 Contact chercheur
Nicolas Charlet-Berguerand
Chef d'équipe
Unité 1258 Inserm/CNRS/Université de Strasbourg, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Illkirch
nicolas.charlet-berguerand@igbmc.fr


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